Hépatobase - Hépatites virales dues aux mutants

Hépatites virales dues aux mutants
« antigène HBe-négatifs » du virus de l'hépatite B.

---

Le virus de l'hépatite B (VHB)

• Virus à ADN circulaire double brin sur une partie de sa longueur.
• Réplication comprend une étape de transcription qui fait intervenir une enzyme virale (transcriptase inverse) qui réplique l'ADN en ARN.
• Etape : source d'erreur transcriptionnelle -> mutations
• Taux de mutation est estimé entre 1 et 3.10-5 substitutions nucléotidiques par année et pour un nucléotide donné
• Mutations viables ssi n'interfèrent pas avec la réplication virale et la production de virus.

Les hépatites chroniques B antigène HBe-négatives ont été décrites dans les années 1980.

• Formes chroniques d'infection par un virus de l'hépatite B mutant, incapable de produire de l'antigène (Ag) HBe.
• Caractéristiques :
  • Mutations dans la région pré-core du génome viral (G => A)
  • Introduisent un codon stop, empêchant la production d'Ag HBe.
  • Patients infectés par ce mutant possèdent des anticorps anti-HBe

---

Aspects virologiques et épidémiologiques
Rappel sur le virus de l'hépatite B, sa structure et le gène pré-C

• Génome du virus de l'hépatite B
  • Longueur d'environ 3 200 nucléotides
  • 4 cadres de lecture ouverte codant :
    • Protéines de surface (gènes pré-S et S),
    • Protéines de capside (core : gènes pré-C et C),
    • Polymérase virale (gène P)
    • Protéine de transactivation (gène X).
  • Protéine HBe synthétisée à partir du même gène que la protéine de capside (ou core).
    • Ce gène situé dans la région pré-core du génome viral : possède deux codons initiateurs
    • l'un dans la région 5' et l'autre 87 nucléotides plus loin.
    • La région située entre ces deux codons est la région pré-core ou pré-C.
    • Cette portion du génome code pour un peptide signal de 19 acides aminés qui est nécessaire pour la sécrétion de l'Ag HBe.

• Dans les hépatites chroniques antigène HBe-négatives
  • Génome du virus de l'hépatite B siège d'une mutation dans la région pré-C en position 1896.
  • Cette mutation entraîne un arrêt de lecture par un codon stop qui empêche la sécrétion de l'Ag HBe.
  • La synthèse de virus complet et la réplication virale persistent car la transcription du gène C est possible, la synthèse de la protéine de capside HBc n'est donc pas modifiée. Elle serait même dans certains cas plus importante, ce qui explique la forte expression de l'Ag HBc au niveau des cellules hépatiques décrites au cours des hépatites chroniques Ag HBe-négatives.
  • La mutation 1896 est la plus fréquente, mais d'autres mutations nucléotidiques ont été mises en évidence dans cette même région, en particulier en position 1898 et surtout 1899. Le plus souvent, elles sont associées à la mutation 1896. Elles seraient, selon certains auteurs, associées à une sévérité plus grande de la maladie. Des mutations ont été également rapportées au niveau de la phase initiale de lecture de la région pré-C. La figure 1 donne une représentation comparative des régions pré-C du virus sauvage et mutant.

Fonction de l'antigène HBe

• Mal connue.

Hépatite chronique Ag HBe- négative : entité clinique ou phase de l'histoire naturelle de l'hépatite chronique B ?

• Infection par le virus de l'hépatite B comprend schématiquement 3 phases.
  • Phase de réplication virale intense où l'organisme tolère le virus.
  • Phase d'élimination de l'Ag HBe, correspondant à la réponse immunitaire, d'une durée variable et pouvant persister.
    • Mutant pré-C émerge durant cette phase, au moment de la séroconversion anti-HBe (disparition de l'Ag HBe avec apparition d'anticorps anti-HBe).
    • Pendant cette phase, on identifie en général un mélange de génomes viraux sauvages et mutés.
  • Phase silencieuse, en général sans replication,
  • A tout moment, au cours de cette phase peuvent survenir des phases de réactivation virale avec en général aggravation des lésions hépatiques,
  • Prédominance du virus muté sur le virus sauvage.

---

Aspects cliniques
Définition
Hépatites chroniques B antigène HBe-négatives

• Elévation chronique des transaminases
• Absence d'Ag HBe dans le sérum.
• Anticorps anti-HBe peuvent être présents ou absents
• Différencie des formes des portages chroniques de l'Ag HBs asymptomatiques (transaminases normales)

Prévalence

• 7 % à 30 % des patients porteurs d'infection chronique par le VHB.
• Distribution mondiale
  • Pays méditerranéens
  • Prévalences élevées ont également été retrouvées en Asie du Sud-Est.
• Longue durée de l'infection nécessaire -> infections par le VHB acquises plus tôt dans la vie (naissance et dans l'enfance).

Caractéristiques des patients infectés par le mutant pré-C

• Plus âgés
• Prédominance masculine
• Toxicomanes, homosexuels ou immunodéprimés rarement atteints.

Aspects cliniques

• Asymptomatique +++
• Rare réactivations parfois très sévères
  • Evolution rarement vers la guérison
  • ADN du VHB sérique : de 30 à 60 pg/ml.
  • Histologie: atteintes plutôt sévères (nécro-inflammation, fibrose et distorsion de l'architecture normale lobulaire)
• Hépatites aiguës fulminantes décrites

Diagnostic

• Négativité de la recherche de l'Ag HBe pendant plus de 6 mois et, de préférence, un an
• Réplication du VHB détectable par des techniques d'hybridation moléculaire.
• Il existe parfois des phases où la recherche de l'ADN du VHB est négative et il faut alors refaire les examens.
• Au moment des réactivations IgM anti-HBc + (diagnostic différentiel avec une hépatite aiguë B difficile).
• Autres diagnostics différenciels pouvant être évoqués, chez un patient ayant un Ag HBs et un anticorps anti-HBe positifs et une élévation des transaminases,
  • 1) Co-infection par le virus de l'hépatite delta (qui sera démontrée par la présence d'Ac anti-delta, en particulier IgM),
  • 2) Co-infection par le virus de l'hépatite C (VHC), qui sera démontrée par la présence d'anticorps anti-VHC et éventuellement confirmée par la présence d'ARN viral circulant.

Histoire naturelle de l'hépatite due au mutant pré-C

• La durée connue moyenne de l'infection par le VHB avant le diagnostic de l'infection par le mutant est d'environ 6 ans.
• Atteinte histologique sévère au moment du diagnostic.
• Prévalence de la cirrhose Ag HBe-négative : 38 % (17 % si antigène HBe-positif).
• Mauvais pronostic1/3 cirrhose dans un délai de 6 ans.
• Incidence de l'hépatocarcinome identique

Physiopathologie

• Lésions hépatiques -> conséquence de la réaction immunitaire contre l'infection virale.
• Absence d'élimination de ce mutant -> virus exprime moins d'épitopes viraux (par exemple l'Ag HBe) -> plus résistant à la réponse immunitaire
• Ces mutants sont sélectionnés en raison de leur viabilité et probablement parce qu'ils présentent un avantage par rapport au virus sauvage.

---

Références Bibliographiques :

---

Article de base ayant permis la réalisation de ce résumé :

Hépatites virales dues aux mutants « antigène HBe-négatifs » du virus de l'hépatite B
 
Françoise LUNEL
Service virologie, CHU, 4, rue Larrey, 49033 Angers, France.
Hépato-Gastro. Vol. 4, n° 3, mai-juin 1997 : 195-9
Copyright - Editions John Libbey Eurotext

http://hepatoweb.com/hepatobase/hepatite16.html